安徽醫(yī)科大學教授曹云霞團隊近期與清華大學醫(yī)學院副教授那潔團隊、首都醫(yī)科大學李琳博士合作，發(fā)現(xiàn)了受精卵第一次卵裂障礙的致病基因CHEK1突變及其引起女性不孕的機制，并尋找到了潛在的治療方法，為此類特殊病人的不育癥治療提供了新思路。該成果日前發(fā)表于《蛋白質(zhì)與細胞》。
不孕不育影響著全球12%至15%的育齡期夫婦，即使體外受精技術快速發(fā)展，仍有相當比例的不孕夫婦無法實現(xiàn)成功孕育子代的愿望。
今年，聯(lián)合研究團隊在臨床上發(fā)現(xiàn)一個表現(xiàn)為受精卵卵裂失敗的女性不孕家系，并通過全外顯子測序分析找到潛在的致病突變CHEK1 R442Q。該家系中女性不孕癥患者均攜帶CHEK1的雜合突變，呈常染色體顯性遺傳。突變攜帶者除表現(xiàn)為不孕外，無其他疾病史，其他體細胞及身體功能均未受影響。
聯(lián)合團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，作為DNA損傷檢查點激酶，當細胞中發(fā)生DNA損傷時，CHEK1激酶活化，阻止細胞周期向下進行并啟動修復程序，直到DNA錯誤修復或細胞凋亡。研究人員克隆了對應的小鼠Chk1突變mRNA，并通過顯微注射的手段將其引入小鼠受精卵，突變的Chk1蛋白造成半數(shù)以上小鼠受精卵第一次有絲分裂的阻滯。升高的CHEK1激酶活性使得第一個有絲分裂檢查點閾值過高，在不存在DNA損傷或錯誤的情況下，細胞周期依然無法向下進行。
為了尋找此突變造成的不孕癥的治療方案，他們進一步利用CHEK1的抑制劑處理引入突變Chk1蛋白的小鼠受精卵，經(jīng)處理的受精卵進一步發(fā)育的比例大大提升，并可以在移植后生出健康的子代。研究表明，低劑量的CHEK1抑制劑處理沒有造成更多DNA損傷，也并未造成顯著的轉(zhuǎn)錄組改變。
這一成果表明人類早期胚胎第一次有絲分裂對DNA損傷檢查點調(diào)控極其敏感，并提供了因CHEK1蛋白活性失調(diào)造成不孕癥的潛在治療方案。
標簽： 受精卵
