近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九醫(yī)院教授范先群團隊在開發(fā)腫瘤納米診療試劑研究中首次發(fā)現(xiàn)，不同濃度納米材料介導的活性氧自由基(ROS)對葡萄膜黑色素瘤(UM)細胞的惡性生長能力影響不同，一定量的ROS可激活UM細胞mTOR信號通路，增強氨基酸代謝。該研究成果發(fā)表于《尖端科學》。
ROS主要為細胞代謝所產生的副產物(例如超氧陰離子、H2O2、羥自由基、羥離子等)。正常情況下，細胞內的抗氧化系統(tǒng)可有效清除ROS，而當細胞內產生的ROS過量、超過細胞抗氧化系統(tǒng)的清除能力極限時，便會產生氧化應激反應，過氧化細胞內生物大分子，從而損傷細胞。由于腫瘤細胞代謝旺盛，因此ROS在諸多類型的腫瘤中顯著上升。為此，大量研究利用納米材料調控腫瘤細胞內產生過量的ROS殺傷腫瘤。然而，ROS亦可作為誘導或信號分子在腫瘤形成、惡性轉化、化療耐藥中發(fā)揮重要作用。納米材料誘導產生的ROS是否會對腫瘤發(fā)生發(fā)展產生未知影響，這一關鍵問題的解答對于應用納米材料診療腫瘤具有重要的意義。
UM是成人最常見的眼內惡性腫瘤，惡性程度高，易轉移，預后差，嚴重威脅患者視力和生命安全。相較于其他正常細胞，黑色素細胞更易受ROS的調控影響而增加黑色素瘤的發(fā)生風險。若利用納米材料介導的ROS技術早期檢測或協(xié)同治療UM，就存在促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的風險。
因此，研究人員利用不同濃度的碳點納米材料誘導UM細胞產生不同水平的ROS，全面分析其是否能對腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展產生不同作用，并基于腫瘤代謝角度闡述了這一現(xiàn)象背后的機制。
該論文共同第一作者丁伊介紹說，研究人員結合ROS熒光顯示技術及細胞內氧化還原狀態(tài)檢測技術分析了UM細胞在接受碳點(C-dots)短期刺激后胞內ROS水平、抗氧化能力和細胞表型變化，結果表明不同濃度C-dots處理的UM細胞抗氧化能力截然不同，低劑量(25~100微克/毫升)的C-dots可增強UM細胞內ROS水平，同時細胞抗氧化能力增強，氧化還原水平得到再平衡，UM細胞增殖、遷移、侵襲、體外成瘤能力增強，在加入抗氧化劑NAC或Toc以消除ROS的影響后，C-dots的促進作用消失，而高劑量(200微克/毫升)C-dots產生的ROS由于打破細胞的氧化還原平衡，導致UM細胞凋亡，該結果在斑馬魚移植瘤模型及眼內原位荷瘤小鼠模型中都得到相同驗證結果。
為了探索這一現(xiàn)象背后的機制，研究團隊應用非靶向代謝組學技術聯(lián)合谷氨酰胺代謝相關基因mRNA表達圖譜發(fā)現(xiàn)C-dots誘導的ROS通過激活Akt/mTOR通路，促進谷氨酰胺代謝，加速谷氨酰胺水解成谷氨酸，為谷胱甘肽的合成提供原料，從而調控細胞氧化還原平衡。同時，谷氨酸可進一步經轉氨酶作用生成α—酮戊二酸，進入三羧酸循環(huán)生成更多三磷腺苷，從而促進腫瘤細胞生長。
專家表示，該研究對于納米材料腫瘤診斷和治療應用中安全濃度的合理選擇具有重要參考價值。
標簽： 葡萄膜黑色素瘤
