“藥物未來的發(fā)展前景、銷售情況等當(dāng)然很重要，但是現(xiàn)在對這些方面進行評價還為時過早，禮來的Donanemab還沒獲批上市，我們只能預(yù)估。每個人都有自己的預(yù)估標(biāo)準，目前對于Donanemab的評價很多，但是從藥物創(chuàng)新的角度來看，我覺得這算得上是一件‘大事’。”
美國禮來公司
【資料圖】
又一款治療阿爾茲海默癥的重磅新藥來了。
當(dāng)?shù)貢r間5月4日，美國禮來公司（Eli Lilly and Company）宣布，其治療阿爾茲海默癥（Alzheimer"s disease，AD）的抗體療法Donanemab，在3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2中達到主要和所有關(guān)鍵次要終點。
據(jù)悉，與安慰劑相比，Donanemab將患者臨床衰退速度減緩35%，患者日常自理能力下降速度減緩40%。接近半數(shù)患者接受Donanemab治療后1年內(nèi)疾病未出現(xiàn)進展。基于此，禮來將盡快進行全球監(jiān)管提交，并預(yù)計將在本季度向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交上市申請。禮來方面稱，其將與FDA和其他全球監(jiān)管機構(gòu)合作，以實現(xiàn)最快速的傳統(tǒng)審批路徑。
近日，澎湃科技連線由清華大學(xué)、比爾及梅琳達·蓋茨基金會和北京市政府共同發(fā)起成立的獨立運營、非營利性全球公共衛(wèi)生與藥物創(chuàng)新機構(gòu)——全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任、清華大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)院院長丁勝教授，和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰。
兩位專家均表示，該藥的意義之一在于再次驗證了“淀粉樣蛋白假說”的可行性。此假說曾是AD治療領(lǐng)域較為主流的假說，但由于過去幾十年，基于此的AD藥物研發(fā)紛紛折戟，對“淀粉樣蛋白假說”的質(zhì)疑聲也越來越大，但“這么多人都走了，還是有人愿意堅持，這其中要付出的成本和代價是非常大的，最后取得了成功，也又一次印證了‘淀粉樣蛋白假說’的可能性，這增強了后續(xù)AD治療的信心，為后續(xù)研究帶來了曙光。”丁勝說道。
丁勝認為：“之前的失敗很大程度打擊了大家對AD藥物療法的信心，這次禮來的Donanemab證明了AD藥物療法是可行的，不僅AD，這也為其他神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)點燃了希望。我認為在如今‘管線內(nèi)卷’的大背景下，還有企業(yè)堅持走別人少走的路，堅持原創(chuàng)研發(fā)，這是具有重要意義的。”
至于藥效，也有人將其與日本衛(wèi)材株式會社（Eisai）和美國渤?。˙iogen）聯(lián)合開發(fā)的AD藥物L(fēng)ecanemab比較，Lecanemab已于2023年1月通過加速審批的方式獲得了FDA批準。對此，兩位專家均認為，目前尚無充分證據(jù)表明哪款藥效較好，這需要開展頭對頭比較的藥物臨床試驗。
此前澎湃科技曾對Lecanemab的三期臨床試驗結(jié)果做過報道（詳見澎湃科技報道《專家解讀：阿爾茨海默治療曙光初現(xiàn)，Aβ靶向藥物開發(fā)迎來“強心針”》）。在另一篇澎湃科技的報道中，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）阿爾茲海默癥中心塞繆爾·甘迪（Samuel Gandy）教授表示：“我希望提醒患者，這種藥物（Lecanemab）的好處是減緩患者的認知下降，但患者和家屬不應(yīng)該期望看到病情的改善。但（Lecanemab上市）意味著我們對這種疾病的理解至少有一部分是正確的?！保ㄔ斠娕炫瓤萍紙蟮馈蹲穯枺患挠韬裢陌柎暮ＤY新藥，離“治愈”還有多遠》）
郁金泰表示，Donanemab要打開市場，需要克服的困難主要在于AD的早期精準診斷。“根據(jù)臨床試驗結(jié)果，Donanemab主要在AD早期患者中發(fā)揮其藥物有效性，而對AD早期患者的識別需要基于生物標(biāo)志物的早期精準診斷。目前的生物標(biāo)志物檢測依靠腦脊液或PET（正電子發(fā)射斷層掃描），存在費用高、有創(chuàng)性、可及性差等缺陷，無法大范圍開展。只有克服這些缺陷，實現(xiàn)了大范圍的AD早期精準診斷才能夠推動Donanemab這類藥物的大面積鋪開?！?/p>
常見的AD療法
澎湃科技：目前臨床上最常用的治療AD的方法是什么？給藥方式是怎樣的？
郁金泰（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師）：目前臨床上最常用的治療AD的方法是使用乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑和NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）拮抗劑。前者包括了多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀，后者包括美金剛。不過這些藥物僅對癥治療，不能夠緩解疾病進展。除卡巴拉汀還有透皮貼劑外，這些藥物的給藥方式均為口服給藥。
澎湃科技：應(yīng)該從哪幾個維度來評估AD藥物的有效性？目前上市的這幾款A(yù)D藥物，臨床藥效較好的是哪個？?
郁金泰：至少可以從生物學(xué)有效性和臨床有效性兩方面去看待。生物學(xué)有效性可以通過PET（正電子發(fā)射斷層掃描）或腦脊液中的Amyloid（淀粉樣蛋白）和Tau（一種蛋白質(zhì)，存在在神經(jīng)元中）等病理生物標(biāo)志檢測來衡量。臨床有效性可通過CDR-SB（臨床癡呆評定量表-簡化版）、iADRS（綜合Alzheimer疾病評定量表）、ADAS-Cog（改良后的阿爾茲海默癥評定量表）等認知和功能量表評估來衡量。
以幾款靶向淀粉樣蛋白藥物為例：對于Aducanumab（渤健公司開發(fā)的阿杜卡瑪單抗），78周內(nèi)PET顯示的淀粉樣斑塊完全清除率達71%，CDR-SB顯示的認知功能下降延緩最高達27%；對于Lecanemab，18月內(nèi)?PET顯示的淀粉樣斑塊完全清除率達67%，CDR-SB顯示的認知功能下降延緩達27%?；對于Donanemab，76周內(nèi)?PET顯示的淀粉樣斑塊完全清除率達72%，iADRS顯示的認知功能下降延緩達35%?。它們均具備不同程度的生物學(xué)有效性和臨床有效性。至于已上市的AD藥物，目前尚無充分證據(jù)表明哪款藥物藥效較好，對于該問題的解答需要開展頭對頭比較的藥物臨床試驗。
艱難的探究歷程
澎湃科技：“淀粉樣蛋白假說”是什么？為什么它頗具爭議？
丁勝（GHDDI主任）：其實這就是認知問題，一個伴隨現(xiàn)象到底是導(dǎo)致疾病的原因，還是疾病造成的結(jié)果？而“淀粉樣蛋白假說”就是關(guān)于AD發(fā)病機制的一種假說。該假說認為，AD的發(fā)病與大腦中淀粉樣蛋白質(zhì)的異常沉積有關(guān)。
據(jù)此假說，AD患者的大腦中會出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白的沉積物，β-淀粉樣蛋白主要在血管周圍部位沉積。這些沉積物會導(dǎo)致腦細胞死亡和神經(jīng)元失去聯(lián)系，從而導(dǎo)致失憶、智力下降、認知障礙等癥狀。因此，“淀粉樣蛋白假說”被廣泛認為是闡明阿爾茲海默癥病因和治療方案發(fā)展的重要理論依據(jù)之一。雖然目前尚無有效的治療方法可以完全根治AD，但“淀粉樣蛋白假說”提供了防治該疾病的可能途徑。
包括人類基因?qū)W（human genetics）也為此提供了相關(guān)證據(jù)。研究人員通過對大量AD患者及其家族成員的遺傳分析，已經(jīng)鑒定出了多個與阿爾茲海默癥相關(guān)的基因，其中就有β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的相關(guān)基因。此外，近年來的一些研究還揭示了其他許多與阿爾茲海默癥相關(guān)的新基因。
當(dāng)然，AD治療領(lǐng)域還有很多其他假說，但“淀粉樣蛋白假說”是曾經(jīng)比較具有說服力，也比較主流的一種假說。過去幾十年，也有大量的科學(xué)家對β-淀粉樣蛋白進行了機制研究和藥企基于“淀粉樣蛋白假說”進行了藥物開發(fā)，投入了大量的人力物力，但都紛紛折戟，所以對于此假說的質(zhì)疑聲也越來越大，而這次禮來Donanemab臨床試驗的成功也再次證明了“淀粉樣蛋白假說”的可行性。
澎湃科技：2021年6月7日，F(xiàn)DA宣布加速審批渤健的Aducanumab上市，這是自2003年以來，F(xiàn)DA批準的首個阿爾茲海默癥治療新藥，但此藥一直爭議不斷，你怎么看此療法？
丁勝：這個說起來就很復(fù)雜了。簡單地說，我們衡量一個藥物的藥效，看的是所謂的功能性結(jié)果，比如在臨床試驗中，服新藥的癌癥患者和未服新藥的患者在生存期方面有無區(qū)別、服新藥的AD患者和未服新藥的AD患者在認知功能方面有無區(qū)別。我們通過藥效來判斷一個藥物是否能夠獲批。而渤健的Aducanumab不是按此獲批的，它的獲批是基于其對β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積物的清除效果。在臨床試驗中，Aducanumab被證明可以減少患者大腦內(nèi)的Aβ斑塊，這是AD的主要生物標(biāo)記物之一。所以Aducanumab雖然獲批了，但由于它的定價和實際效果等因素，此藥頗具爭議。后來渤健/衛(wèi)材研發(fā)的第二款A(yù)D藥物L(fēng)ecanemab藥效就更加明確一些。
澎湃科技：為何AD相關(guān)研發(fā)充滿困難？此次的Donanemab可以看成是一個里程碑式的進步嗎？
丁勝：這還是涉及到我剛才說的認知問題，其實不僅是科學(xué)問題，很多問題我們無法解決就是因為我們對其的認識還不夠。我們還未完全看清AD的全貌，不完全了解其中的因果關(guān)系，這就好像“盲人摸象”，認知都是片面的，提出的解決方法當(dāng)然也會存在缺陷了。
至于Donanemab的意義，其實我認為藥物未來的發(fā)展前景、銷售情況等當(dāng)然很重要，但是現(xiàn)在對這些方面進行評價還為時過早，它還沒獲批上市，我們只能預(yù)估，而每個人都有自己的預(yù)估標(biāo)準，所以目前對于Donanemab的評價也很多。
但是從藥物創(chuàng)新的角度來看，我覺得這算得上是一件“大事”。首先，就像我剛才說的，在過去幾十年，很多大型藥企都基于“淀粉樣蛋白假說”進行了藥物研發(fā)，但大部分都失敗了，此前只有渤健/衛(wèi)材的Lecanemab藥效在去年看到的比較明確的結(jié)果，大部分研究人員和藥企都在過去的很多年間“撤”了，甚至連假說本身也受到了質(zhì)疑。但這么多人都走了，還是有人愿意堅持，這其中要付出的成本和代價是非常大的，但最后取得了成功，也又一次印證了“淀粉樣蛋白假說”的可能性，這增強了后續(xù)AD療法的信心，為后續(xù)研究帶來了曙光。其次，之前的失敗很大程度打擊了大家對AD藥物療法的信心，而這次禮來的Donanemab證明了AD藥物療法是可行的，而且不僅是AD，這也為其他神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)點燃了希望。所以我認為在如今“管線內(nèi)卷”的大背景下，還有企業(yè)堅持走別人少走的路，堅持原創(chuàng)研發(fā)，這是具有重要意義的。
Donanemab效果如何
澎湃科技：禮來報道Donanemab延緩認知衰退的程度能達到35%，這意味著什么？
郁金泰：35%指的是在具有AD臨床癥狀和中等Tau蛋白水平的受試者中，相較于對照組，?Donanemab治療組的主要終點指標(biāo)（iADRS）在18個月內(nèi)的下降程度延緩了35%。這是首個針對AD的研究藥物III期臨床試驗?zāi)苓_到如此令人矚目的結(jié)果，非常令人欣喜。這項研究為清除淀粉樣蛋白斑塊與患者臨床獲益之間的關(guān)聯(lián)性提供了令人信服的證據(jù)支持，也為淀粉樣蛋白級聯(lián)假說提供了關(guān)鍵的證據(jù)支持。
澎湃科技：但也有人表示這35%是針對中度Tau積累的受試者，加上剩下Tau積累更多的患者，有效性數(shù)字下降到了22%。你認為呢？
郁金泰：我認為這是符合預(yù)期的。淀粉樣蛋白假說認為淀粉樣蛋白異常沉積是AD發(fā)病的起始事件，其觸發(fā)了Tau磷酸化和沉積等一系列下游病理過程，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性和認知功能障礙。Tau積累更多的患者代表了他們所處的疾病階段偏后期，而此時靶向清除淀粉樣蛋白對已產(chǎn)生的不可逆病理的影響較有限，因此其緩解疾病進展的有效性也會有所下降。?
澎湃科技：AD藥物會產(chǎn)生ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常），我們更應(yīng)該在乎藥物的安全性還是有效性？
郁金泰：安全性和有效性是任意一款藥物上市前都需要嚴格評估的基本屬性。按照標(biāo)準的藥物研發(fā)管線，I期臨床試驗會首先評估藥物在人體中的安全性。在此基礎(chǔ)上，才會推進II期、III期試驗來評價藥物的有效性并進一步評估藥物的安全性。ARIA在清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到，最常見的表現(xiàn)是大腦出現(xiàn)暫時性的腫脹（ARIA-E）或微出血/表面鐵沉積?（ARIA-H）。此次Donanemab的III期臨床試驗中，ARIA的發(fā)生率與其II期臨床試驗結(jié)果相似：24.0%~31.4%的治療組受試者出現(xiàn)ARIA-E或ARIA-H，6.1%出現(xiàn)癥狀性ARIA-E，嚴重?ARIA 的發(fā)生率為1.6%。不過大多數(shù)?ARIA 病例為輕度至中度，并可在適當(dāng)?shù)闹委煴O(jiān)測下消退或者穩(wěn)定。禮來還在今年啟動了一項?IIIb 期臨床試驗（?TRAILBLAZER-ALZ 6）來評估?Donanemab?不同給藥方案對ARIA頻率和嚴重程度的影響，并探索預(yù)測?ARIA 風(fēng)險的患者特征。
澎湃科技：有不少人對比渤健/衛(wèi)材的Lecanemab和禮來Donanemab的療效，你怎么看？
丁勝：這個很難比。因為兩款藥物沒有做“頭對頭的比較試驗”，兩者選擇的患者不同，安全性指標(biāo)也不同，所以它的有效性也不完全可比。還是我剛才說的，之前只有Lecanemab這一款藥證明了“淀粉樣蛋白假說”的可行性，現(xiàn)在Donanemab再次驗證了此假說，這至少說明基于“淀粉樣蛋白假說”的AD藥物研發(fā)是可重復(fù)的。
未來發(fā)展
澎湃科技：這幾十年來AD患者的臨床需求發(fā)生了什么變化？現(xiàn)在最大的臨床需求是什么？
郁金泰：AD患者臨床需求發(fā)生的變化在于AD診治的窗口前移。越來越多的患者希望實現(xiàn)AD的早期預(yù)防、早期診斷和早期治療。在這樣的背景下，目前臨床最大的需求就是基于生物標(biāo)志物的早期診斷和有效的早期干預(yù)手段。
澎湃科技：你認為包括Donanemab在內(nèi)的AD藥物要大面積鋪開，走向患者，可能需要克服哪些困難？
郁金泰：?需要克服的困難主要在于AD的早期精準診斷。根據(jù)臨床試驗結(jié)果，Donanemab主要在AD早期患者中發(fā)揮其藥物有效性，而對AD早期患者的識別需要基于生物標(biāo)志物的早期精準診斷。目前的生物標(biāo)志物檢測依靠腦脊液或PET，存在費用高、有創(chuàng)性、可及性差等缺陷，無法大范圍開展。因此只有克服這些缺陷，實現(xiàn)了大范圍的AD早期精準診斷才能夠推動Donanemab這類藥物的大面積鋪開。
澎湃科技：你覺得未來的AD藥物研發(fā)趨勢如何？下一個轉(zhuǎn)折點可能在哪？
丁勝：我覺得從過去5-10年間我們對AD已經(jīng)有了一系列新的認知，也出現(xiàn)了很多關(guān)于此的新靶點研發(fā)，這些新的可能性都預(yù)示AD藥物發(fā)展前景還是較為樂觀的，而且過去因為失敗太多次了，所以大家對于AD藥物療法的信心不足，現(xiàn)在證明有關(guān)AD治療，我們是可以采取藥物治療手段的，我相信有了信心，后續(xù)發(fā)展動力也會更足一些。?
（原標(biāo)題：追問｜第二款證明“淀粉樣蛋白假說”可行性的AD新藥或?qū)⑸鲜?？?/p>
標(biāo)簽：
