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·這些標(biāo)志物可用于早期識(shí)別和評(píng)估阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)，從而在臨床實(shí)踐中輔助識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。但這些蛋白預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和特異度還需進(jìn)一步評(píng)估，也需要在大型的、多樣化的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。
美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（National Institute on Aging）行為神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室基南· 沃克（Keenan A. Walker）等人的一項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)與中年人群癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的上千種血漿蛋白、并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)25年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)了與癡呆癥早期發(fā)病相關(guān)的32種蛋白，有望用于早期預(yù)測(cè)癡呆癥的發(fā)生。相關(guān)論文于當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月20日在線(xiàn)發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志子刊《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）。
“該研究全面剖析了與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的蛋白質(zhì)特征，不僅可以幫助我們?cè)诎l(fā)病前監(jiān)測(cè)到癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、并及時(shí)加以干預(yù)，還有助于深入了解癡呆相關(guān)的生物途徑和分子驅(qū)動(dòng)因素。”復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授向澎湃科技表示，“尋找新的血漿蛋白標(biāo)志物是助力尋找到AD早期診斷快速可行方案以及助力抗AD新藥研發(fā)的關(guān)鍵。”
阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥最主要的類(lèi)型。目前，人們對(duì)于AD和癡呆癥發(fā)生的病理機(jī)制仍然知之甚少，“早診斷，早干預(yù)”成為醫(yī)學(xué)界共識(shí)。郁金泰告訴澎湃科技，無(wú)癥狀期AD早期診斷一直是醫(yī)療界的一大難題，由于缺乏特異敏感的早期診斷方式及標(biāo)準(zhǔn)，患者依靠臨床癥狀和影像學(xué)指標(biāo)確診時(shí)，病程往往已發(fā)展至中晚期?！盎谏飿?biāo)志物的AD精準(zhǔn)診斷和分期從研究到臨床的過(guò)渡已經(jīng)成為一個(gè)趨勢(shì)，未來(lái)也需要圍繞體液（包括腦脊液和血液）和PET生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)化和可及性做大量的工作?！?/p>
沃克團(tuán)隊(duì)利用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)篩查與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的早期血漿蛋白標(biāo)志物，以期發(fā)現(xiàn)新的血漿蛋白標(biāo)志物。他們首先檢測(cè)了來(lái)自動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)社區(qū)（ARIC）研究的樣本， 為探尋血液中與癡呆癥相關(guān)的可疑蛋白，沃克團(tuán)隊(duì)對(duì)ARIC研究中1萬(wàn)多名受試者（基線(xiàn)年齡60歲，1993-1995年）進(jìn)行了分析，這些人在基線(xiàn)年齡60歲時(shí)沒(méi)有癡呆癥。17%的受試者在第6次隨訪(fǎng)（2016-2017年）時(shí)患上了癡呆癥。對(duì)受試者基線(xiàn)時(shí)與末次隨訪(fǎng)時(shí)的血液樣本中4877種血漿蛋白進(jìn)行檢測(cè)后，他們發(fā)現(xiàn)了32種與癡呆癥的臨床結(jié)局相關(guān)的血漿蛋白，它們參與了蛋白質(zhì)水解、免疫、突觸功能和細(xì)胞外基質(zhì)激活等生物學(xué)功能。沃克團(tuán)隊(duì)表示，這一發(fā)現(xiàn)顯示這些血漿蛋白或可作為生物標(biāo)志物，用以預(yù)測(cè)10年后個(gè)體患上癡呆癥的可能性。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這32種蛋白質(zhì)中，有12種與AD的腦脊液生物標(biāo)志物有關(guān)，8種蛋白質(zhì)在AD患者尸檢腦組織中異常表達(dá)，但是一些與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)最密切相關(guān)的特征蛋白（如GDF15）在腦組織中沒(méi)有檢測(cè)到，這表明外周神經(jīng)系統(tǒng)的分子變化可能會(huì)影響人們患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而為研究人員使用血漿中的蛋白生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)癡呆癥提供了依據(jù)。
“這些標(biāo)志物可用于早期識(shí)別和評(píng)估AD風(fēng)險(xiǎn)，從而在臨床實(shí)踐中輔助識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。但這些蛋白預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和特異度還需進(jìn)一步評(píng)估，也需要在大型的、多樣化的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。”郁金泰表示。
沃克團(tuán)隊(duì)從遺傳學(xué)上驗(yàn)證了其中9個(gè)蛋白作為中年AD的標(biāo)志物，并推斷了SERPINA3蛋白在AD發(fā)病機(jī)制中的因果關(guān)系。最后，他們優(yōu)先確定了一組候選標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)中年時(shí)期的阿爾茨海默病和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。
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