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“成了！”看到試驗對比結(jié)果的時候，郝楠便知道自己做了一件很酷的事情：經(jīng)過他們的“改造”，一個酵母細胞的壽命延長了82%。 這位來自美國加州大學(xué)圣迭戈分校的分子生物學(xué)教授對衰老研究情有獨鐘。10年前，他建立了自己的定量生物學(xué)實驗室“HAO LAB”，“aging”成了近年來最高產(chǎn)的一片黑土地。 郝楠
4月28日，他和博士后周振分別作為通訊作者和第一作者，在Science上發(fā)表了一項最新成果，為衰老科學(xué)領(lǐng)域帶來了一種顛覆性的新思路：用特殊的振蕩方法來延長細胞的壽命。 這意味著，人類或許能夠像操縱電器或汽車那樣來操控細胞，包括讓它們“死”得慢一些。 Science審稿人評價稱，此項研究成果是合成生物學(xué)在衰老領(lǐng)域的“處女秀”。工程相關(guān)的研究思維及方法在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這也許會對生物學(xué)產(chǎn)生革命性的影響。 這項最新成果還有個前傳。3年前，郝楠團隊就在Science上發(fā)表了一篇論文，成功破譯出了酵母細胞的兩種關(guān)鍵老化機制，也就是酵母細胞的兩種“死法”。 至于為什么要破譯酵母細胞的“死法”，原因有兩個。第一，細胞死亡與人類衰老有著密切關(guān)聯(lián)，想要破解人類衰老之謎，就必須弄清楚細胞的消亡史。第二，酵母細胞的老化過程與人類的表皮細胞、干細胞等都很相似，是一種用來研究人衰老路徑的經(jīng)典可控模型。 說回酵母細胞的死亡之路。過去，生物學(xué)家對于細胞的老化只能達成部分因果性的共識，僅僅知道有哪些損傷因素會促進細胞老化，如染色質(zhì)不穩(wěn)定、線粒體功能障礙和活性氧等。但衰老作為“萬物之宗”，必定是個很復(fù)雜的過程，不由單個因素作用決定。對于這些因素是如何結(jié)合在一起促成衰老的，科學(xué)家們還是一頭霧水。 郝楠3年前的研究便走出了撥云見日的一步。他們實現(xiàn)了對酵母細胞完整老化過程的觀測。同時利用延時顯微鏡，借助微流系統(tǒng)及計算機建模等技術(shù)，成功破解了酵母細胞走向死亡的兩條基本路徑，搞清了關(guān)鍵因素之間的作用關(guān)系。 研究人員觀察到，即使是具有相同的遺傳物質(zhì)，處于相同環(huán)境中的酵母細胞，也會呈現(xiàn)出兩種截然不同的老化模式。一種模式下，細胞核仁會增大和碎裂，逐漸喪失其穩(wěn)定性；另一種模式下，線粒體會在細胞死亡前聚集，呈現(xiàn)出功能失調(diào)。但無論前者還是后者，都是酵母細胞在它生命早期便做出的選擇。 微流系統(tǒng)相關(guān)示意圖 圖源：Hao Lab “兩種死法二選一。一旦細胞做出了選擇，就會一條路走到黑?！焙麻忉尩?。 具體來說，如果將酵母細胞的老化想象為一場終點是死亡的比賽，擺在每個酵母細胞面前的就只有兩條跑道：核仁和線粒體。盡管這兩條跑道的材質(zhì)、節(jié)奏、沿途風(fēng)景都不大一樣，但終點都是死亡。 緊接著，郝楠自然而然地想到：如何才能讓這場賽跑結(jié)束得慢一些呢？? 如果能在兩條“跑道”間來回切換，一條賽道跑得太快了，就切換到另一條上面去磨蹭一會兒，到達終點的用時也許會變長。 “其實我們一直對振蕩非常感興趣，這是工程領(lǐng)域的常見概念。振蕩器是種很好的保持穩(wěn)定的方法，因為它能夠限制運動只在一定范圍內(nèi)進行。因此我們就很自然地想到，能不能把振蕩的概念用在細胞改造上面，來達到延長壽命的效果。” 于是，在這項最新的研究中，郝楠他們創(chuàng)造性地為酵母細胞定制了一種“合成振蕩器裝置”。研究人員對控制細胞老化的電路進行了基因重新布線，設(shè)計了一個負反饋回路，能夠驅(qū)動細胞周期性地在兩種 “衰老”狀態(tài)間切換，避免長時間埋沒于其中任何一種狀態(tài)，從而減緩細胞的退化。成功將之前一條路走到黑的死亡“開關(guān)”，變?yōu)榱艘粋€通過規(guī)律性振蕩拖延時間的“鐘擺”。 這種“作弊”行為導(dǎo)致的直接結(jié)果是，酵母細胞的壽命延長了82%。“我們的振蕩器細胞比以前通過無偏見基因篩查確定的任何壽命最長的菌株都活得更長?！焙麻f。
走“天馬行空”的路子
2001年，郝楠從北京大學(xué)分子生物學(xué)專業(yè)本科畢業(yè)后，前往美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校進行碩博連讀。在研究生初期，他甚至還沒有立下做科研的志向。 質(zhì)的變化發(fā)生在博士階段。某天下午，郝楠的導(dǎo)師Henrik Dohlman像往常一樣來到一間咖啡館處理工作，鄰座正好也坐著一位教授，是位數(shù)學(xué)家。 那是20年前，系統(tǒng)生物學(xué)剛剛開始引人注意，很多科學(xué)家對用計算方法研究生物系統(tǒng)的方向都非常感興趣。在共同興趣的作用下，Henrik和那位數(shù)學(xué)家相聊甚歡，最后一拍即合：要一起搞點系統(tǒng)生物學(xué)的研究，嘗試用數(shù)學(xué)建模的方法來優(yōu)化理解生物學(xué)中的信號傳導(dǎo)等問題。 Henrik回來后找到郝楠：“Nan，你的數(shù)學(xué)怎么樣？”郝楠起初還有點犯懵：“還...還可以?！睂?dǎo)師向郝楠講述了自己與那位數(shù)學(xué)家的偶遇和他們想要促成的跨學(xué)科合作，郝楠興趣盎然。就這樣，他便順理成章地擔(dān)任起那個在兩個實驗室、兩個學(xué)科之間“穿針引線”的角色，并且樂在其中。 “相當(dāng)于我博士階段有兩個老板，有實驗方面的老板，也有計算方面的老板。而且他們兩位特別好，不是那種覺得自己特厲害互相看不上的情況，而是真正能坐下來合作的學(xué)者?！边@段合作經(jīng)歷令郝楠受益匪淺，也在無形中幫助他找到了自己熱愛的領(lǐng)域，養(yǎng)成了獨特的學(xué)術(shù)風(fēng)格。 博士畢業(yè)后，郝楠選擇先留在北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的一間計算生物學(xué)實驗室，接受兩年的博士后訓(xùn)練，這段訓(xùn)練經(jīng)歷又為他打下了計算機方面的基礎(chǔ)。 對郝楠學(xué)術(shù)上影響最大的，是他在哈佛大學(xué)的博士后導(dǎo)師Erin O"Shea。 Erin O"Shea是位極具個性的分子生物學(xué)家，曾獲美國國家科學(xué)院分子生物學(xué)獎，現(xiàn)在是霍華修斯研究所(HHMI)的總裁。此外，這位生物學(xué)家還是一位專業(yè)的“訓(xùn)狗師”，訓(xùn)練她的寵物狗“Zambo”奪得過WUSV世界錦標賽的冠軍。 正是這樣一位實力強勁卻個性鮮明的導(dǎo)師，帶郝楠走上了一條“天馬行空”的科學(xué)探索之路。 “她是個大牛，神龍見首不見尾的那種，平時很少見到。但是很多理念我是從她那里學(xué)的。我以前做那些生物學(xué)問題，總認為就得一輩子做下去，跟同行競爭，路越走越窄。但是我導(dǎo)師的想法不同，她認為只要這個生物學(xué)問題make sense，你就去做，沒經(jīng)驗咱們就積累經(jīng)驗，需要資源就想辦法找資源。這一下就拓寬了視野，原來什么都能做！” 在Erin O"Shea實驗室的那幾年，郝楠享受到了難得的自由，也深受激勵，為他日后建立自己的實驗室提供了一個絕佳的“demo”。 郝楠說，導(dǎo)師對他最大的影響，就是讓他看到了做科研的另一種“路子”?！坝行┛茖W(xué)家就是研究一個東西，研究一輩子，鉆得特細。但Erin O"Shea的風(fēng)格不同，她是天馬行空的，只要你問題對了就可以做，涉獵的面非常廣?！?2013年，受聘于加州大學(xué)圣迭戈分校，郝楠建立了自己的實驗室。那時的他，已經(jīng)成長為一位具備生物學(xué)、數(shù)學(xué)、計算機等多學(xué)科背景的復(fù)合型科學(xué)家了。當(dāng)了PI后，郝楠開始嘗試做些自己感興趣的交叉研究，“衰老”便是其中之一。 “人很難不對衰老感興趣。我很早以前就想做衰老了，但條件不成熟。有了自己的實驗室以后，各項條件都具備了，就自然而然地做起來了?！?歷史何其相似。同博士階段的導(dǎo)師Henrik一樣，郝楠在探索“aging”的過程中，也收獲了一群志同道合的跨界朋友。 這是一個圍繞衰老自發(fā)而成的學(xué)術(shù)共同體。大約8年前，郝楠和3位來自不同專業(yè)的同事聊起衰老相關(guān)的研究問題，發(fā)現(xiàn)大家都很感興趣，而且能夠在專業(yè)能力和科研視角上形成巧妙的互補?！坝凶錾飳W(xué)實驗的，有做數(shù)學(xué)建模的，有做工程模具的物理學(xué)家，還有我，具備這種交叉背景，能在其中起到穿針引線的作用?！?又是一拍即合！他們便自發(fā)形成了一個圍繞衰老的跨學(xué)科研究小組，每兩周組織一次討論會。 這個跨學(xué)科小組摩擦出了很多火花。郝楠團隊最新的Science成果，以及3年前有關(guān)酵母細胞兩種老化路徑的研究，都曾受該小組的啟發(fā)。 郝楠對交叉研究的強烈興趣，也在潛移默化中感染著他的學(xué)生們，這也是實驗室的核心理念。郝楠在實驗室主頁上寫道：“我們的目標是建立一種能夠使實驗與理論緊密結(jié)合，同時促進每個成員科學(xué)專業(yè)知識得到擴展的研究環(huán)境?！?本項最新研究的第一作者周振便是為此而來。來到郝楠的實驗室之前，周振從中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所博士畢業(yè)，是個“純生物學(xué)”背景的學(xué)生。盡管當(dāng)時還不具備深厚的交叉學(xué)科基礎(chǔ)，但郝楠對周振的評價非常高，認為他具備自己在選拔學(xué)生時最看重的品質(zhì)——強烈的“motivation”。 郝楠記得周振第一次來實驗室參加面試時，就非常直接地向他表達出自己的能力及興趣。這種抑制不住的內(nèi)驅(qū)力令郝楠驚艷。 “這樣的學(xué)生特別少見。他當(dāng)時來我這兒面試的時候就說他雖然是做生物的，但是想做交叉，并且在來之前就已經(jīng)做了很多準備。從大學(xué)開始就自學(xué)建模，不是二把刀，是真的懂并且做得很好。他來找我目的很明確，就是要做合成生物學(xué)。所以來了以后很順利就做成了?！?算起來這項研究前后只用了兩年的時間，第一作者周振的超強內(nèi)驅(qū)力及執(zhí)行力在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 郝楠的實驗室目前有16位來自不同國家的成員。官網(wǎng)主頁上貼著很多郝楠和學(xué)生們聚會時拍攝的照片，乍一眼望過去，和學(xué)生勾肩搭背的郝楠倒像是他們的“好兄弟”。 他希望學(xué)生在自己的實驗室能夠“relaxing”一點。中國人講究“欲速則不達”，郝楠希望能夠引導(dǎo)學(xué)生掌握這種智慧。他認為做科研是需要靈感的，絞盡腦汁都做不出來的時候，可以退一步想想，想好了再發(fā)起沖鋒。不要過早地把自己限制住，科學(xué)的天空很廣闊，不妨飛遠點看看。 但對那些有志從事交叉研究的學(xué)生來說，光有好點子是不夠的，容易陷入紙上談兵的窘境?！拔页８嬖V學(xué)生，要想讓交叉學(xué)科成為你的助力，最好去做那個穿針引線的人，兩邊都能上手，這很重要。只跟別人合作是不夠的。你需要一個扎實的、具體的學(xué)習(xí)計劃。” 因為做交叉研究很可能會面臨一些質(zhì)疑。郝楠3年前的研究就曾被一些生物學(xué)家質(zhì)疑過。“當(dāng)時在領(lǐng)域里有一些大牛就曾問過我們‘So What’，你們是可以用數(shù)學(xué)模型解釋這些基因調(diào)控關(guān)系，但這又怎么樣呢？” 3年后，郝楠和周振帶頭發(fā)布的這項最新研究，無疑能夠給出進一步的答案。“這次成果出來后我特別高興，因為它真的可以回答‘So What’了?！甋o’我們就能按照數(shù)學(xué)模型找出改變老化路徑的辦法，而且這種振蕩器的方法是你想不到的。對吧？”郝楠笑道。 接下來，郝楠和團隊將會持續(xù)深化研究，由酵母細胞進一步擴展至動物細胞甚至人類細胞上去。 https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7631
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